五胡十六國時期,巴氐族建立的成漢政權內憂外患,鎮國將軍楚峰遭奸相王敦羅織通敵叛國罪名,滿門被滅,唯有嫡女楚昭寧在忠仆掩護下死裡逃生,被隱世醫仙所救。三年間,楚昭寧苦學醫術、槍法與帝王謀略,受醫仙點化,立下“複仇非終點,安天下為大義”的誓言。她女扮男裝化名“阿寧”重返帝京,以行醫為掩護積累聲望,結識落魄皇子蕭子軒、俠義商人沈墨然,三人結為抗奸同盟。京城瘟疫爆發,她研製藥方救治百姓,揪出囤藥牟利的王敦黨羽;北境告急,她獻上《十二章退敵策》獲封入仕,在朝堂屢遭刁難卻步步為營,最終自請掛帥出征,大破敵軍,為楚家洗清冤屈。身份暴露後,楚昭寧陷入皇子之爭與宮廷暗鬥,曆經下毒陷害、外戚打壓、太後篡權等多重危機,始終堅守中立,以安天下為己任。最終,她率部平定叛亂,廢黜幼帝,在眾臣勸進下登基稱帝,整頓朝綱、安撫邊疆、通商萬國,開創出國泰民安的盛世,譜寫了女子主沉浮的傳奇。