白僂偌從ZWIm揖嶽 1123

半個小時，一款新藥！

會議室內安靜得落針可聞。

此刻，隻有許秋的聲音迴盪：

“請現場設計一種可逆性共價 BTK 抑製劑。

“要求如下：

“一、克服 C481S 耐藥突變，且要求對突變體 BTK 的 IC50 小於等於 10nM。

“二、選擇性壓製 ITK，對 ITK 的 IC50 大於 10μM。

“第三、腦滲透性，小鼠腦/血漿濃度比需要大於等於 0.3。

“最後一點，代謝穩定性。人肝微粒體半衰期應當大於四十分鐘。

“請給出化學結構邏輯、關鍵設計策略以及驗證方案。”

說出最後的要求，許秋看了眼時間，道：“這一次，半個小時的思考時間。”

此時，林根生和張教授都是有些傻眼。

怎麼難度直接就飆升到這裡來了？

兩人都有種感覺。

前一刻剛學完二元一次方程。

翻開課後習題——

“請計算彈道導彈拋物線飛行軌跡”。

這特麼把我乾哪兒來了！

咕嚕。

此時彆說是林根生了，就連吃瓜的張教授也捏了一把汗。

好在，林根生的職業素養終究還是足夠強。

在短暫的錯愕之後，他就開始在白紙上手搓可逆抑製劑。

當然。

哪怕林根生再有本事，最後呈現出來的東西，百分之九十九都隻存在於理論中。

不可能真的實現。

連出現在實驗室的機率都幾乎為零，更彆提進入臨床了。

不過，這本身就隻是一場考覈。

許秋要看到的，也隻是林根生對藥物研發的綜合能力。

因而，林根生不必真的設計出可逆抑製劑，隻需要給出自己的完整思路，讓每一個邏輯都能自洽，並且挑不出什麼明顯的缺點就行了。

甚至於，有缺點都無所謂。

隻要讓許秋看到自己的能力，這就足夠了。

畢竟，三十分鐘，就是院士來了都隻能兩眼發呆。

怎麼可能真的研究出東西來？

恐怕……也就許醫生有一絲的可能性做到那一步了。

甚至於，許秋能不能完成或許都是個未知數。

就如那句老話說的。

題目難？不隻是你一個人難，而是所有人一起難。

想到這裡，林根生的心情總算是放鬆了一些。

也終於能靜下心來思索了。

“要考慮的，無非就是選擇性、耐藥性、藥代動力學等等……

“而醫藥領域中，BTK 抑製劑的耐藥突變，比如 C481S，其實已經是一個已知問題了，想要針對性研發，那就要選擇性避免 ITK 抑製導致的肺部毒性……”

林根生陷入了深深的思索。

首先，自然就是克服 C481S 耐藥突變。

這裡其實考驗的就是生物大分子與化學知識了。

林根生仔細思索。

最後，鎖定了氰基丙烯酰胺。

原因很簡單，氰基丙烯酰胺的不飽和羰基有中等親電性，可以在在生理 ph 下和 C481 的巰基形成可逆結合。

此外，針對耐藥性，也可以在鄰位引入金剛烷基團。

金剛烷基團的剛性結構可以讓 C481S 突變體的 S481 側鏈偏離最佳結合構象。

簡單來說，就是通過空間位阻阻止 C481S 突變體接近。

就像是護花使者。

“針對第一個要求，以氰基丙烯酰胺作為可逆共價鍵的主體，和 BTK 的 C481 殘基形成 Michael 加合物……此外引入金剛烷基團！”

林根生眼睛一亮。

這個想法可行。

至於有冇有巨大缺陷，他已經冇有時間驗證了。

一共就半個小時的時間，幾乎可以說冇有半點停頓的可能，必須趕進度。

因而有了第一個要求的應對方案後，他不再糾結一秒鐘，轉頭立馬投入了第二個要求的攻堅。

“第二點是要選擇性地壓製 ITK……

“ITK 的 ATP 結合口袋存在帶負電的 Glu347 殘基，其與羧酸基團產生靜電排斥。

“此外，BTK 的同源位點又是中性殘基 Val416，不受電荷影響……”

林根生腦子飛速轉動。

最終，他選擇了引入羧酸基團這一簡單粗暴的方法。

至於更多的細節處理，隻有等四個要求全解決後，纔有時間來考慮了。

“第三點，腦滲透率。

“之前我就有這方麵的研究經驗，清楚記得毛細血管內皮細胞的 MFSD2A 轉運體可以特異性識彆脂肪酸樣分子。

“所以想要提高腦滲透率，隻要讓抑製劑被誤判為‘脂肪酸分子’就足夠了。

“這就要動分子層麵的東西了……采用苯並噻吩環？”

“……”

“最後一個，代謝穩定性。

“或許可以對苄位氫進行氘代，並且引入鄰位氟原子？

“現有的研究表明，C-D 鍵比 C-H 鍵解離能高 1-2kcal/mol，可以減緩 CYP3A4 的氧化代謝。另外引入的氟原子也能阻斷 CYP2D6 的羥基化位點……”

林根生此刻隻覺得腦袋都要冒煙了。

這幾天舟車勞頓，他幾乎冇休息過，這會兒直接高強度腦力工作，人都要被榨乾了。

但此時唯一慶幸的是，他在汪居廷手底下早就被訓練出了疲倦狀態下也能照樣乾活的能力。

雖然這種能力有些悲哀，但至少在此刻發揮了異乎尋常的作用。

換成其餘人，放在林根生的位置上，可能這會兒大腦已經宕機了。

但林根生卻依然保持著思維的基本活躍。

眨眼之間，半個小時就過去了。

而林根生也總算是完成了最終的草稿，收起筆來，神情也多了一絲緊張。

這種即將接受自己最終命運的感覺，林根生已經多年未曾體驗過了。

許秋這邊倒是依舊平和。

他目視林根生，道：“簡單講講吧。”

這本就是一場私底下的麵試。

不需要留檔試卷、封存答案等繁瑣操作。

而且，將方案寫下來也太浪費時間了。

許秋選擇的，就是直接讓林根生口述答案。

這樣能節省雙方的時間，同時，口述也能更體現出對方思維邏輯的縝密性。

畢竟寫出來容易，但講出來、而且講得清楚明白，難度就要高上許多了。

好在林根生並不怵。

他組織了片刻語言，隨後一口氣將自己之前考慮的方案簡述了出來。

並且說明瞭機製原理、實現邏輯等等。

十餘分鐘的闡述後，林根生終於講完了。

停下來後，他有些忐忑地看向許秋，等待著對方最後的評判。

以他的眼光看來，自己這套方案，雖然說不夠完整，但也算是麵麵俱到了，即便是許秋，估摸著也挑不出太多毛病！

不說能有多高分，但拿個八十分應該不成問題。